亚博_人老了会不会痴呆,也许和生物钟有关

来源:亚博科技资讯 作者:亚博科技前沿资讯网 时间: 2019-05-10 15:10:04

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你注意到了吗:跟着年纪添加,许多老年人的生物节律会发作紊乱,白日打盹晚上醒,或许本来白日好好的,却在日落时分犯起模糊来。此外,老年人也易患阿尔兹海默病、帕金森病等神经退行性疾病。这些问题有什么内在联系?

地球经过自转和公转发作昼夜清楚的二十四小时和四季改动的三百六十五天,地球上的生物也进化出安稳的“生物钟”以习惯外界环境中的光照、温度等改动。这种美妙的生物节律一直是科学家研讨的热门。

现在研讨人员已使用在不同形式生物中的遗传学挑选,以及对睡觉疾病患者进行基因测序的办法找到了调控节律的要害基因,正是由这些基因构成的网络构成了咱们体内看不见的“时钟”。但跟着人年纪的添加,这个本来安稳的时钟有时也会渐渐呈现缺点,所以有些人会呈现节律相关的问题。

除了生物钟的紊乱,随同变老而来的还有神经退行性疾病,如阿尔兹海默病(俗称老年发呆症)和帕金森病等。古怪的是,有些神经退行性疾病的患者除了呈现这些疾病的典型症状如回忆力减退、运动僵直等外,还会呈现生物节律的紊乱。且有时节律反常乃至在罹患神经退行性疾病之前好几年,就已呈现。

这不禁令人提问,生物节律的紊乱与退行性疾病的发作开展之间是否存在着因果联系?

生物钟的分子零件

2017年诺贝尔生理或医学奖颁发了三位在果蝇上找到调控生物钟要害基因的科学家,让更多人知道了像生物节律这样杂乱的行为也是由基因操控的。

但追溯到1971年,当加州理工大学的本泽(S. Benzer)教授和他的学生科诺普卡(R. Kanopka)惊奇地发现一个基因(PER)竟能调理果蝇的节律时,本泽教授博士后的导师德尔布鲁克(M. Delbruck)教授却坚定地对他说:“不,我一个字都不信任!”

但在一代又一代科学家的尽力下,从果蝇的Per 基因开端,至今不只已使用小鼠在哺乳动物中找到十几个调理基因表达的蛋白质是怎么构成精密网络来调理生物节律的。

本泽教授和他的巨型果蝇模型。他是将基因带到行为学中第一人,即发现有些行为是由基因决议的。他使用顺向遗传学挑选的办法(即在形式生物中进行大规模基因骤变后,用特定的行为范式进行筛查,得知哪种基因骤变会影响对应的行为) 在果蝇中找到与趋光性、生物节律和学习回忆相关的基因。之后其他科学家学习这种挑选办法,在小鼠上找到哺乳动物中操控节律的基因。

哺乳动物中,这些中心节律蛋白之间能经过彼此效果构成三条负反馈调控通路。而这三条负反馈通路中, 最重要的通路由激活蛋白BMAL1、CLOCK 和按捺蛋白PER、CRY 构成。白日,激活蛋白复合体结合在Per,Cry 基因的启动子(一段能调控基因表达的DNA序列)上,激活PER、CRY 的表达,其表达量逐步堆集, 到黄昏时到达顶峰。

但按捺蛋白PER、CRY 表达之后, 却反过来经过与激活蛋白复合体结合,来按捺本身的表达,所以PER、CRY 的含量又在夜晚逐步下降。到次日清晨,由于数量的削减,PER、CRY 对本身表达的按捺也就被解除了,然后又激活蛋白复合体敞开新一轮的调理,循环往复。

哺乳动物生物钟的重要负反馈通路。激活蛋白复合体BMAL1 和CLOCK 效果于编码具按捺效果的PER、CRY 蛋白的基因启动子上,在白日促进PER、 CRY 的表达,到夜晚PER、CRY 蛋白量到达最顶峰, 它们又反过来与BMAL1、CLOCK 蛋白彼此结合,效果于自己的启动子区域,按捺本身的表达。

神经退行性疾病中的节律紊乱

神经退行性疾病是由于大脑中某个脑区或某类神经细胞的逝世而形成的一系列疾病。较常见的神经退行性疾病有:影响认知和学习回忆的阿尔兹海默病、额颞发呆(frontotemporal dementia),以及首要影响运动功用的帕金森病、亨廷顿舞蹈症和肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,俗称渐冻症)。

神经退行性疾病的医治现在仍是国际性医学难题,关于根底科研工作者来说,对这类疾病致病机制的探求路途还很绵长。所幸的是,这些疾病中有部分患者是宗族性遗传的(绝大部分患者是散发性的,即没有家庭遗传布景)。而关于这部分患者,能够经过基因测序得知是什么基因骤变引发疾病,然后研讨该基因的致病机理和发病机制。

在临床上,一些诊治神经退行性疾病的医师发现了一个古怪的现象,即部分患者会呈现生物节律方面的问题。比方,25%~65% 阿尔兹海默病患者在发病前期到发病期间,伴有不同症状的睡觉妨碍,且许多睡觉妨碍的发作乃至早于呈现阿尔兹海默病的典型认知妨碍。

这些患者的睡觉问题包含白日打盹增多,晚间失眠且睡觉接连,每天的认知状况跟着一天中光线逐步变暗而变差(日落综合征)等。此外,他们的脑电记载(EEG)显现,快速眼动睡觉和非快速眼动睡觉时刻都比对照人群的短。

典型的人夜晚睡觉周期图。依据脑电(EEG) 和肌电(EMG)以及眼动记载(EOG) 可将睡觉分为非快速眼动睡觉和快速眼动睡觉阶段(蓝线所示) 。非快速眼动睡觉又分为4 个阶段。在一晚约6 小时睡觉中,90~110 分钟(由竖直虚线分隔) 为一个睡觉周期,不同睡觉阶段在一个周期内顺次循环。其中非快速眼动睡觉和快速眼动睡觉的肌电图类似, 但脑电图不同较大;清醒阶段和快速眼动睡觉阶段的脑电图类似但肌电图差异巨大。

除了阿尔兹海默症外,帕金森病患者中睡觉- 觉悟行为的紊乱还能作为其发病前的重要猜测目标之一。据报导,有超越2/3 的帕金森病患者会呈现睡觉问题,其中最严峻的是快速眼动睡觉妨碍。快速眼动睡觉约占夜晚睡觉总时长的20%,在这段时刻里人们常常会发作传神的梦境。

但由于正常人的运动中枢在熟睡时是遭到按捺的,所以梦永久仅仅虚无的幻想,但快速眼动妨碍的患者却失去了对运动的按捺,所以会跟从梦境挥动四肢、扭动身体,乃至会放声呼叫起来。不幸的是,罹患快速眼动妨碍的人群比对照人群更简单在未来患上帕金森病。

神经退行性疾病与生物节律紊乱间的联系

许多临床数据已充分说明了不同神经退行性疾病与生物节律之间的相关性,但关于治病救人来说,只知道相关性还远远不够。那么,怎么来探求这两者之间的因果联系呢?一条最直接的思路便是,神经退行性疾病的致病基因是否能直接调控生物节律呢?更细化一点地说,这些致病基因能否调控中心节律基因的表达,并当致病基因呈现骤变后,是否也会让个别发作节律行为的反常呢?

近期的一项研讨将关注点会集在一个与两种神经退行性疾病(渐冻症和额颞发呆)都相关的蛋白FUS上面。Fus 基因的骤变会形成渐冻症,且在患这两种病的一些患者脑中也检测到FUS 蛋白的反常病理性集合。 在这两类疾病特别是额颞发呆患者中也有睡觉反常的报导,但还没有相关分子机制的研讨。

一系列分子生化试验发现,FUS 蛋白也能结合在中心节律基因PER、CRY 的启动子区域,并经过招募有按捺基因表达效果的PSF-HDAC1 蛋白复合体,然后按捺PER、CRY 基因的表达。这说明神经退行性疾病的致病基因也能调控中心节律基因的表达[1]。

FUS 蛋白在渐冻症和额颞发呆。患者脑中的反常集合(箭头所指) [2]

用跑轮试验检测大鼠的生物节律。每只大鼠单笼养殖于一个放置有跑轮的鼠笼内,经过接连长时刻记载笼内轮子的滚动状况,来表征动物的昼夜节律。

怎么研讨FUS 基因的致病骤变是否会影响个别的节律行为呢?渐冻症中最常见的FUS 基因骤变使得FUS 蛋白第521位精氨酸骤变为半胱氨酸,这使本来首要散布于细胞核内的FUS 蛋白更多地散布于细胞质中, 这或许影响FUS 蛋白在细胞核熟行使其调控节律基因表达的功用,然后影响个别的节律行为。

为验证FUS 骤变是否会影响节律行为,研讨者使用了有着与人类类似FUS 蛋白的大鼠作为形式生物,并运用CRISPR/Cas9 基因修改技能构建了一个与患者FUS 蛋白第521位骤变相同的FUS-521 骤变大鼠[3]。

为调查FUS 骤变是否会影响节律,研讨者选用经典的跑轮试验来记载大鼠的昼夜运动行为,以表征其生物节律。并经过记载大鼠的脑电检测其睡觉状况。试验成果显现,FUS 骤变大鼠的运动节律和睡觉与野生型大鼠比较都呈现了反常。这说明骤变的致病基因也能影响生物体的正常节律。

FUS 蛋白调控生物节律的分子机制。FUS 蛋白能将按捺基因表达的PSF 和HDAC1 蛋白招募到PER、CRY 基因启动子区域来按捺PER、CRY 的表达。

综上所述,一些神经退行性疾病的致病基因会经过调控中心节律基因的表达,来改动生物节律,所以患者中呈现的节律症状有或许是骤变的致病基因引起的,但关于不同基因都需要用试验进行探求证明。

但更重要的问题是,探求神经退行性疾病患者中的节律紊乱问题与患者更严峻的疾病典型症状,如认知妨碍、运动反常等有着怎样的联系。假如能对生物节律紊乱症状采纳干涉,那是否也能对其他典型症状有所缓解。

现在临床上已有针对阿尔兹海默症患者采纳光照的医治手法,即经过强光照耀调理其昼夜节律,但这种办法对患者的认知水平是否有协助,还有待剖析。因而,根底科学方面更多关于两者因果联系的探求及临床上针对患者节律紊乱医治的测验都是值得尽力的方向。

参考文献

[1] Jiang X, Zhang T, Wang H, et al. Neurodegeneration-associated FUS is a novel regulator of circadian gene expression. Translational Neurodegeneration,2018,7: 24-34.

[2] Dormann D, Haass C. TDP-43 and FUS: a nuclear affair. Trends Neurosci, 2011, 34(7): 339-48.

[3] Zhang T, Jiang X, Xu M, et al. Sleep and circadian abnormalitiesprecede cognitive de cits in R521C FUS knockin rats. Neurobiology of Aging, 2018, 72: 159-70.


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